内乱僵持期间，被幽禁的前淮南节度使高骈，最终被秦彦、毕师铎残忍杀害。高骈之死，彻底终结了淮南旧主体系，一方面让杨行密“勤王救主”的初始出兵名义不复存在，另一方面却为其提供了为高骈复仇、平定叛逆、接管淮南的绝佳政治名分，使其征伐之举师出有名、顺应人心。
内外局势尽在掌握之后，决战时机彻底成熟。毕师铎见城外杨行密势力日渐强盛、围困日紧，决意主动出击、一举破围，亲率数万扬州守军出城强攻晋军大营。
杨行密深谙兵法、善用奇谋，故意示弱避战、佯装溃败，下令全军舍弃营寨、佯装仓皇逃窜，诱敌深入。连日守城缺粮、饥疲不堪的毕师铎部众，见晋军弃营而逃，误以为敌军真的溃败，纷纷争相冲入空营，抢夺军粮物资、劫掠辎重，阵型大乱、毫无防备。
抓住敌军军心涣散、阵型崩坏的绝佳战机，杨行密即刻鸣金回师、全线反扑，率军猛攻散乱的叛军。毕师铎数万大军猝不及防、全线崩盘、死伤惨重、一败涂地，仅剩孤身一人单骑狼狈逃回扬州孤城。惨败归城之后，毕师铎迁怒高骈，将所有怨气尽数发泄，彻底杀害了幽禁已久的高骈。
听闻高骈遇害、叛军弑主悖逆，杨行密名正言顺、举哀誓师，率军猛攻扬州西门，全线压境、围城攻城。
光启三年（887年）十一月一日，困守孤城、外无援兵、内无粮草、军心溃散的秦彦、毕师铎，再也无力坚守城池，只得率领残部从开化门仓皇出逃、弃城而走。
杨行密顺势率军入城，入主扬州，自领淮南留后，全权接管淮南军政大权。此战是杨行密一生最重要的政治转折点，自此他以淮南重镇扬州为核心根基，正式立足江淮、俯瞰东南，开启了割据争霸、建立吴国的霸业之路。
然而彼时的扬州，历经数年叛乱混战、反复拉锯，早已残破不堪、民生凋敝、府库空虚、粮草耗尽、百姓流亡，空城一座、难以固守。立足未稳的杨行密眼见城池残破、危机四伏，一度心生退意、打算弃城撤离、另寻根基。
祸不单行，中原蔡州秦宗权势力趁淮南新定、根基未稳，派遣其弟秦宗衡率领大军渡淮南下，攻掠淮南州县、觊觎扬州重地。出逃的秦彦、毕师铎残余部众退守东塘，顺势与秦宗衡大军结盟合势、卷土重来，再度合围扬州。
强敌环伺、四面受敌，杨行密只得紧闭城门、坚守孤城、不敢出战、陷入被动困局。局势尚未缓解，淮南乱局再度升级：秦宗衡麾下偏将孙儒野心勃勃、弑主夺权，斩杀秦宗衡、吞并其全军
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