亲自率军进驻居巢，整军备武，再次大举进攻东吴要塞濡须坞，双方在濡须一带展开激烈攻防战。与此同时，曹操还施展离间之计，暗中派人煽动丹阳、鄱阳等地的山越宗帅费栈、尤突举兵叛乱，从内部扰乱东吴后方，企图让孙权陷入内外交困的局面。
建安二十二年（公元217年）
面对境内山越叛乱的威胁，孙权当即派遣名将贺齐与陆逊率军平叛。贺齐治军严明，陆逊足智多谋，二人联手出击，迅速平定了尤突、费栈发动的叛乱，稳定了江东后方局势。
同年春季，孙权与心腹大将吕蒙秘密商议，认为关羽镇守荆州，骄横跋扈，始终是东吴的心腹大患，于是定下伺机收回荆州全境的大计，开始暗中整军备战，积蓄力量，等待最佳时机。为避免在夺取荆州时遭到曹魏夹击，孙权又命令都尉徐详北上拜访曹操，主动向曹魏请求归降修好。曹操正忙于应对西线战事，也乐于与东吴暂时和解，当即同意孙权的请求，双方立下誓言，重新缔结姻亲关系，暂时结成同盟。
建安二十四年（公元219年）
孙权再次率军攻打合肥，吸引曹魏注意力，曹魏朝廷为抵御东吴，下令从各州抽调大批兵力赶赴扬州屯驻，曹魏襄樊一带的防守因此变得空虚。镇守荆州的关羽抓住这一千载难逢的战机，果断发动襄樊之战，水淹七军，擒于禁、斩庞德，威震华夏，曹操甚至一度商议迁都以避其锋芒。
就在关羽北伐节节胜利之际，双方的矛盾却彻底爆发。据称关羽不仅多次辱骂孙权派遣的使者，丝毫不把东吴放在眼里，后来还擅自派人夺取东吴湘关的粮草，这一系列行为彻底激怒了孙权。孙权忍无可忍，当即以此为借口，下令正式出征荆州，任命吕蒙为前部先锋，率军奇袭荆州。
吕蒙施展“白衣渡江”之计，让士兵伪装成商人，悄无声息渡过长江，兵不血刃便拿下了刘备统治下的南郡、零陵、武陵三郡，关羽的后方根据地尽数丢失。随后，孙权命令潘璋、朱然率军截杀败走麦城的关羽，最终成功擒获并斩杀关羽父子，荆州全境彻底归入东吴版图。
在对抗关羽的整个过程中，孙权与曹操紧密合作，互为呼应。曹操为拉拢孙权，上表东汉朝廷，任命孙权为骠骑将军、假节兼荆州牧，册封南昌侯。孙权为进一步巩固与曹魏的关系，不仅派遣校尉梁寓前往许都向朝廷进贡，还将此前俘虏的曹魏将领朱光等人送归北方，主动示好。他更是派遣使者上书曹操，以讨伐关羽为自己的功劳，同时以“天命所归”为由，向曹操劝进，希望曹
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